小鼠毛色的奇妙世界：基因如何绘制多彩画卷？

在实验室中，我们常常能看到各种毛色的小鼠，比如黑色的C57BL/6J，棕色的C57BR，白色的BALB/c以及黑白相间的sash小鼠等。这些不同的毛色由不同的等位基因控制，是由多个基因相互作用的结果。这些基因通过控制色素的合成、分布和类型，造就了小鼠毛色的多样性。

控制毛色的基因主要包括Agouti 基因（A），Tyrosinase 基因（C）以及Melanocortin 1 Receptor 基因（Mc1r）等。A基因是决定小鼠毛色的关键基因之一，它有非常多的突变形式，形成了复等位基因。Agouti 基因 A 是个显性等位基因，在分子水平上表 现为 A 基因能够表达并产生有活性的 ASP 信号蛋白， 如果 A 基因突变，丢失部分外显子，表达出的 ASP 蛋白没有活性，就不能形成 Agouti 表型①。当Agouti 基因出现Aw White (or Yellow) Bellied Agouti 突变时，小鼠的毛发会呈现出一种特殊的 “刺鼠毛型”，即在毛发根部为黑色，中部为黄色或棕色，尖端又为黑色，整体呈现出一种深浅相间的效果，比如常见的野生型小鼠毛色。这是因为ASP信号蛋白在毛发生长周期4-6天集中产生，竞争性地与Mc1r结合，促使毛囊黑素细胞转而合成黄色的棕黑素（Pheomelanin），第6天以后A基因停止表达，毛囊黑素细胞恢复产生黑色素，导致每一根毛的末梢附近有一段棕黄色的环带。而 Agouti 野生型表达则会使小鼠的腹侧出现尖端为黄色，根部为黑色毛发①。而当 Agouti 基因发生其他突变时如图1 ，可能会导致毛色的改变，如出现全黑或全黄等不同表型。

图1小鼠毛色受多种等位基因的调控（ JAX绘制了常见品系小鼠携带的毛色相关等位基因及其表型图，大家可以作为参考。

Tyrosinase （C）基因与黑色素的合成密切相关。正常情况下，它编码的酪氨酸酶是催化黑色素合成的关键酶。如果C 基因发生突变，则可能导致小鼠体内的酪氨酸酶合成量，结构以及热稳定性发生变化①，进而导致黑色素的合成受到影响②。例如，BALB/c，FVB以及ICR等小鼠由于该基因功能缺失，小鼠出现白化现象，全身毛发呈现白色，眼睛呈红色如图2 ，这是因为缺乏黑色素，血管的颜色透过眼睛呈现出来。

图2.C基因突变的白色小鼠

Melanocortin 1 Receptor 基因（Mc1r）参与调节黑色素细胞中黑色素的合成，它可以在ASP信号蛋白的调控下调节黑色素细胞合成不同色素。当Nonagouti (a)基因①与 Mc1r 等位基因组合存在时，黑色素细胞合成真黑色素，使得小鼠毛发呈现黑色或深棕色的外观③。例如 C57BL/6J ，其 Mc1r 基因正常表达，呈现出典型的黑色毛发如图3，这为小鼠在自然环境中提供了良好的保护色，有助于它们躲避天敌或在特定生态位中生存繁衍。相应地当 Mc1r 基因的活性受到抑制或发生特定突变时，黑色素合成的 “指挥系统” 就会出现变化。原本促进真黑色素合成的信号通路被削弱或阻断，取而代之的是褐黑色素合成途径的相对增强，小鼠的毛色就会偏向黄色或红色。

图3. Mc1r 基因正常表达的C57BL/6J小鼠

[1] MGI - The Coat Colors of Mice by Willys K. Silvers

[2] Thody AJ, Burchill SA. Tyrosinase and the regulation of coat color changes in C3H-HeAvy mice. Pigment Cell Res. 1992 Nov;5(5 Pt 2):335-9. doi: 10.1111/j.1600-0749.1992.tb00558.x. PMID: 1292016.

[3] Lamoreux ML, Wakamatsu K, Ito S. Interaction of major coat color gene functions in mice as studied by chemical analysis of eumelanin and pheomelanin. Pigment Cell Res. 2001 Feb;14(1):23-31. doi: 10.1034/j.1600-0749.2001.140105.x. PMID: 11277491.